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王群教授:NSCLC辅助靶向治疗新进展

时间:2021-01-04 06:13 来源:黔东南市姜兽能源营业部 点击:113

2020年12月27日,“第十一届上海肺癌论坛暨第二届长三角肺癌协作组论坛”在申城顺利举行。本次会议上,来自国内各医疗单位肺癌诊疗领域的专家学者共聚一堂,探讨肺癌靶向治疗、免疫治疗的实践经验和最新进展。会议期间,复旦大学附属中山医院王群教授围绕《辅助靶向治疗的新进展》展开了主题演讲。会后,我们有幸邀请到王群教授就非小细胞肺癌(NSCLC)辅助靶向治疗这一话题展开深入探讨。

王群 教授

复旦大学附属中山医院胸外科主任

主任医师、博士生导师

中华医学会胸心血管外科学分会委员/胸腔镜学组副组长

中国医师协会胸外科分会常委

中国抗癌协会食管癌专业委员会常委

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

英国皇家外科学院院士

(FRCS,Fellow of Royal College of Surgeons)

01

主题演讲

从晚期到早期,精准医学的发展重新定义EGFR-TKI介入时机

外科手术是早期NSCLC患者主要的治疗手段,手术后患者的5年生存率与临床分期密切相关。LACE荟萃分析显示,辅助化疗使患者的5年生存率仅提高了5%。并且,由于化疗的毒性,极大地限制了真实世界中接受辅助化疗的患者比例。总体而言,各分期患者手术和辅助化疗后的疾病复发或死亡风险仍然很高。随着精准医学的发展,EGFR-TKI在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗中取得了巨大的成功,提示其用于辅助靶向治疗的可能性。从对肿瘤异质性的不断认识和研究中,临床发现越到后线的治疗复杂性越大,而对肿瘤的早期干预成为必要。

探索进阶,回顾EGFR-TKI辅助治疗研究历程

将EGFR-TKI作为NSCLC患者的术后辅助治疗在早期有过一些探索性的研究,但由于存在各自的局限性,结果并不理想。近年来,几项大型的EGFR–TKI辅助治疗的III期临床研究,聚焦EGFR突变阳性的患者,取得了阳性结果,成功开启了EGFR-TKI辅助治疗的进阶之路。ADJUVANT研究首次证实,EGFR突变阳性的早中期NSCLC患者可从EGFR-TKI辅助治疗中显著获益。EVAN研究则再次验证,EGFR-TKI可用于EGFR突变阳性的NSCLC患者术后辅助治疗。ADAURA研究进一步探索了在EGFR突变阳性的IB-IIIA期NSCLC患者中,术后可选辅助化疗或不接受辅助化疗,再分别给予安慰剂或三代EGFR-TKI辅助治疗3年的疗效和安全性。结果表明,三代EGFR-TKI辅助治疗II/IIIA期患者的无疾病生存期(DFS)HR达到了前所未有的 0.17,降低了83%的疾病复发或死亡风险,达到了主要研究终点。在IB-IIIA期患者中,三代EGFR-TKI的中位DFS同样显著优于安慰剂组,HR为0.20。并且,在不同亚组患者中,三代EGFR-TKI都展现出显著的DFS优势,提示全人群获益。

启示与思考,EGFR-TKI辅助治疗面面观

针对辅助靶向治疗的获益人群,既往研究数据提示,驱动基因敏感突变的患者更适合接受辅助靶向治疗,分期越晚的患者获益可能越大。针对辅助靶向治疗模式的选择,现有的证据并不能证实ADD模式和OR模式谁能使长期获益最大化,尚需进一步的研究。针对辅助靶向治疗的用药时长,ADJUVANT研究提示EGFR-TKI辅助治疗时间≥18个月或许可以提供更长的总生存期(OS)获益。然而,目前大多数研究EGFR-TKI治疗时长为2年,最佳时长仍需探索。针对辅助靶向治疗的术后复发,需要考虑复发模式、复发部位和后续治疗等问题。ADAURA研究分析表明,三代EGFR-TKI辅助治疗的主要复发模式是局部复发,且中枢神经系统(CNS)转移的发生率较低。总之,尽管EGFR-TKI辅助治疗开启了肺癌辅助治疗新模式,但仍有很多问题亟待解决,我们期待更多数据的公布为临床提供最终的答案。

02

会后采访

医脉通:近日,FDA已经批准了奥希替尼作为首个辅助靶向治疗药物用于携带特定基因类型突变的NSCLC患者。请您分享一下EGFR突变的NSCLC术后辅助靶向治疗的现状和研究进展,以及您认为奥希替尼获批用于辅助靶向治疗有怎样的意义?

外科手术是早期NSCLC患者主要的治疗手段,但术后患者疾病复发或死亡风险仍然较高。为了更好地提高患者的5年生存率,研究者在早期便开展了术后辅助化疗的研究。在本世纪初,多项研究结果的出现基本确立了NSCLC术后辅助化疗的地位和作用。然而,辅助化疗的疗效和安全性表现并不理想,发展已经到达了瓶颈期,临床亟需探索更好的辅助治疗方案。靶向治疗在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的成功,提供了在早期NSCLC术后进行辅助靶向治疗探索的可能性。辅助靶向治疗的早期探索有三项比较有名的临床试验,第一项是2002年启动的BR.19研究,但BR.19研究人群未经筛选且试验提前终止,最终以失败而告终。第二项是RADIANT研究,RADIANT研究尝试对人群进行筛选,但使用的方法是IHC或FISH,最终也未能成功。但对RADIANT研究中EGFR突变阳性亚组分析发现,EGFR-TKI辅助治疗有改善DFS的趋势。第三项是SELECT研究,SELECT研究的主要终点2年DFS率高达88%,优于历史对照组。但是,由于SELECT研究是一项单臂的临床试验,同时纳入了IA期患者,因此辅助靶向治疗获益的证据力度并不足够。  近年来,EVAN、ADJUVANT和ADAURA研究的阳性结果,特别是ADAURA研究的成功,使得辅助靶向治疗进入了一个崭新的时代。ADAURA研究是一项全球、多中心、III期临床试验,评估了在可选的辅助化疗后,再分别给予奥希替尼辅助靶向治疗或安慰剂的疗效和安全性。结果表明,主要终点II/IIIA期患者的DFS HR为0.17,奥希替尼辅助治疗显著降低了患者术后复发或死亡风险,是目前已知最好的HR值。次要终点IB-IIIA期患者的DFS HR为0.20。并且,亚组分析显示,辅助靶向治疗可以为不同特征患者均带来DFS的显著获益。鉴于ADAURA研究的卓越成果,FDA批准了奥希替尼作为携带特定类型基因突变的NSCLC患者的辅助疗法。

医脉通:结合您的临床经验,针对EGFR-TKI辅助治疗的获益人群、治疗模式和治疗时长,您有怎样的理解与思考?

从既往的研究数据来看,EGFR突变阳性的完全切除术后的NSCLC患者是EGFR-TKI辅助治疗的获益人群。辅助靶向治疗模式主要包括ADD模式(辅助化疗+辅助靶向)和OR模式(辅助靶向)。EVAN和ADJUVANT研究结果表明,OR模式可以取得良好的DFS改善,是临床可选择的一种方法。同时,在ADAURA研究中,ADD模式似乎在DFS改善上表现得更好。值得注意的是,EVAN和ADJUVANT研究使用的药物是一代EGFR-TKI,而ADAURA研究使用的是三代EGFR-TKI。因此,是选择ADD模式还是OR模式,有待进一步的临床研究。我们期待三代EGFR-TKI开展OR模式研究,如果取得成功,意味着术后患者可能可以免于化疗之苦。从现有的研究结果来看,充分有效的辅助靶向治疗时长往往会带来更好的结果。到底多少时长是最佳的选择,目前还没有最终的答案。

医脉通:肺癌患者在辅助靶向治疗后仍面临复发和转移的风险,尤其是CNS复发是非常常见的。请您展开谈一下辅助靶向治疗后的进展模式和治疗选择?

目前,术后复发转移及后续治疗的研究数据并不充分。在ADAURA研究中,三代EGFR-TKI辅助治疗可以显著降低局部和远处复发率。并且,三代EGFR-TKI辅助治疗的复发模式主要是局部复发,而较少出现远处转移。OS获益不佳往往与CNS复发相关,是临床关注的重点。CNS是EGFR突变阳性NSCLC患者接受一代EGFR-TKI治疗常见的复发转移部位。在RADIANT研究中,37%的患者在一代EGFR-TKI辅助治疗后出现CNS转移。相比其他EGFR-TKI,三代EGFR-TKI奥希替尼在脑转移中显示出明显的临床优势,且具有更高的血脑屏障穿透力。在ADAURA研究中,奥希替尼治疗组CNS转移的发生率明显低于安慰剂。总体而言,三代EGFR-TKI在生存获益以及CNS控制和预防方面优势显著,是更佳的辅助靶向治疗选择。
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